Diabète de type 2
Le diabète non-insulinodépendant et l’obésité sont deux troubles métaboliques intimement liés puisque la résistance à l’insuline constitue une complication fréquente de l’excès pondéral et est l’élément clef du diabète non-insulinodépendant. Une réponse inflammatoire perturbée joue un rôle essentiel dans la résistance à l’insuline (Grimble, 2002).
La réponse inflammatoire constitue à un mécanisme de défense essentiel contre les pathogènes. TNFa, IL-1 et IL-6 sont les médiateurs les plus importants impliqués dans l’inflammation. La sécrétion de ces cytokines à pour effet d’induire des changements métaboliques pour fournir au système immunitaire les éléments nutritifs à partir des différents tissus de l’organisme afin de pouvoir combattre l’agent pathogène.
Ces modifications métaboliques comprennent une hyperlipidémie et une activité accrue de la gluconéogenèse.
Ces perturbations métaboliques sont présentes en cas d’obésité, de diabète non-insulinodépendant et de l’athérosclérose. La mortalité cardiovasculaire est 5 fois plus élevée p. r. à la population « normale » chez les sujets présentant une résistance à l’insuline
(Muller-Wieland et al., 2001).
L’effet délétère d’une réponse inflammatoire exagérée sur la sensibilité à l’insuline est lié à plusieurs facteurs qui interviennent conjointement (Fernandez-Real and Ricart ; 1999):
Présence de facteurs héréditaires prédisposant à une résistance à l’insuline.
Mode de vie de type occidental (régime alimentaire avec teneur élevée en glucides, acides gras saturés et pauvre en fibres végétales et sédentarité)
Prédisposition pour une réponse intense en cytokines inflammatoires
La réaction inflammatoire chronique est donc l’élément déclenchant pour la résistance à l’insuline et non vice versa. D’un point de vue évolutif, les bénéfices d’une réponse inflammatoire intense menant à l’éradication de l’agent pathogène et d’une résistance modérée à l’insuline protégeant contre la dénutrition, sont de loin plus importants que les risques à long terme (p. ex. athérosclérose) lié au désordres métaboliques sous-jacents. Cependant du à la longévité croissante et à l’adaptation de l’Homme au mode de vie occidental, les effets délétères d’une forte réaction inflammatoire chronique ou à répétition deviennent de plus en plus importants à moyen et à long terme.
Ce sont surtout TNFa et d’autres cytokines produites localement par les adipocytes, les cellules musculaires striées (activité paracrine et autocrine) et les cellules du système immunitaire (activité systémique) qui constituerait le lien entre la réaction inflammatoire et la résistance à l’insuline.
Physiopathologie du diabète de type 2
Le diabète non-insulinodépendant est une pathologie multifactorielle impliquant une prédisposition génétique, désordres endocriniens et des facteurs environnementaux, tels que l’obésité, malnutrition et la sédentarité. Une synthèse réduite de l’insuline ainsi qu’une résistance à l’insuline sont nécessaires pour que la maladie devienne cliniquement manifeste. Le diabète de type 2 met de nombreuses années à se développer et est précédé par une détérioration progressive de la tolérance au glucose (Weyer et al.1999). L’intolérance au glucose constitue un état intermédiaire entre un métabolisme glucidique normal et le diabète.
Une stimulation réduite par l’insuline principalement du métabolisme non-oxydatif musculaire du glucose (résistance à l’insuline) représente un élément clef du diabète de type 2 et est observée très tôt au stade pré diabétique. Il n’est cependant pas clair si cette anomalie métabolique représente un déficit génétique ou si elle se développe secondairement suite à l’obésité. Les gènes potentiellement responsables sont ceux qui sont impliqués dans la régulation de la lipolyse, la synthèse des lipases et le récepteur b3-adrénergique (Groop, 1999).
Plusieurs cytokines (TNFa, IL-1b et IL-6), des hormones (facteur de croissance et angiotensine), leptine et acides gras libres interviennent dans la résistance à l’insuline (Mooney et al., 2001). Au niveau cellulaire la résistance à l’insuline est liée à une activité réduite de la tyrosine kinase du récepteur à l’insuline et une phosphorylation réduite de protéines cibles telles que les substrats du récepteur de l’insuline (IRS) via une induction de SOCS-3. Cette forme modifiée d’IRS-1 exerce une action inhibitrice. TNFa interfère également avec le transport par une diminution de la synthèse des transporteurs GLUT-4. Ces effets impliquent la production de H2O2. Ainsi le stress oxydatif lié à une production accrue de TNFa interviendrait dans l’induction de la résistance à l’insuline à un stade précoce de la maladie.
TNFa est impliqué au niveau des tissus musculaires et adipeux dans la résistance à l’insuline. Des rats obèses de la souche Sprague-Dawley (S-D) qui développent rapidement au cours de leur vie une résistance l’insuline par une diminution du transport musculaire du glucose montrent concentrations musculaires accrues de TNFa. L’administration d’IgG anti-TNFa aux rats S-D diminue la résistance à l’insuline et entraîne une diminution du taux musculaire de TNFa (Borst and Bagby, 2002). Le même effet à pu être observé au niveau du tissu adipeux rats obèses fa/fa (Hotamisligil et al., 1993). Chez l’Homme, des taux tissulaires élevés de TNFa dans les adipocytes et muscles avec une libération accrue dans la circulation sanguine sont observés en cas d’obésité (Hotamisligil et al., 1995 ; Kern et al., 1995 ; Nilsson et al., 1998). Ces taux plasmatiques en TNFa sont relativement faibles et la question si cette TNFa circulante exerce une action biologique systémique ou dans d’autres organes demeure actuellement sans réponse. TNFa serait lié à un récepteur soluble qui inhibe son activité biologique (Engelberts et al., 1991), les effets systémiques de TNFa produit par le tissu adipeux et musculaire seraient donc limités. Cependant, la fraction de TNFa circulante observée chez les sujets présentant une résistance à l’insuline pourrait refléter une activation inflammatoire (Nilsson et al., 1998) et les taux plasmatiques pourraientaugmenter à des stades avancés de la maladie suite à d’autres altérations métaboliques (Zinman et al., 1999).
Une description détaillée de tous effets de TNFa communs aux deux pathologies diabète 2 et obésité est faite au chapitre traitant de l’obésité.
Intolérance alimentaire et diabète de type 2
L’absorption intestinale de glucose et l’hyperglycémie postprandiale sont augmentées à un stade précoce de l’intolérance au glucose dans un modèle animal pour le diabète de type II (Fujita et al., 1998). Il s’agit d’une souche de rats obèses avec diabète de type 2 présentant une résistance à l’insuline (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat (OLETF) ). Chez ces animaux présentant une anomalie de la muqueuse intestinale, la perméabilité intestinale est perturbée, en effet le test au D-Xylose montre une absorption augmentée de plus de 50 % par rapport à une souche de rats témoin. Chez l’Homme, la perméabilité intestinale chez des sujets à risque pour le diabète non-insulinodépendant n’a pas encore été étudiée à l’heure actuelle.
Indications pour dosage des IgG anti-antigènes alimentaires par Imupro 300
Le dosage des IgG anti-antigènes alimentaires est utile à titre préventif et thérapeutique. En dehors de l’activité locale au niveau des adipocytes et cellules musculaires striées, des taux circulants exagérés de TNFa et d’autres cytokines suite à une réaction inflammatoire chronique chez des sujets prédisposés provoquent une résistance à l’insuline et par conséquent le développement du diabète de type II. Comme la fréquence de l’intolérance alimentaire est élevée, celle ci pourrait constituer un stimulus inflammatoire dans un nombre élevé de cas. L’intolérance alimentaire pourrait être aussi secondaire suite à l’effet systémique de TNFa produit en quantités excessives par un ou plusieurs autres foyers inflammatoires ou par les adipocytes et cellules musculaires striées pourrait provoquer ou aggraver une intolérance alimentaire, créant ainsi un cercle vicieux.
Indications proposées:
Sujets normoglycémiques obèses et non-obèses avec une histoire familiale de diabète de type 2 ainsi que chez des sujets asymptomatiques présentant une intolérance au glucose. Le but de cette indication est de ralentir ou d’empêcher le développement d’une résistance à l’insuline et une perte de poids (cf chapitre obésité) par un effet indirect anti-TNF&
Personnes souffrant d’un diabète de type 2. Les effets attendus sont une réversion partielle de l’intolérance à l’insuline et un ralentissement de la progression de la maladie permettant de diminuer le risque de complications et postposer l’insulinothérapie.
