Diabete type 1
Le diabète de type insulino dépendant est une maladie auto-immune résultant en une destruction progressive des cellules B du pancréas productrices d’insuline.
La pathogenèse implique une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux. Les gènes conférant une « susceptibilité » pour le diabète de type I sont nombreux et sont impliqués pour la plupart d’entre eux dans la réponse immune. Parmi eux figurent des déterminants localisés dans le complexe majeur d’histo-compatibilité (MHC) désigné par IDDM1 (facteur génétique de risque majeur) et la région des gènes de l’insuline (Chowdhury et al., 1999 ; Nerup et al., 2001).
D’autres gènes en grande partie encore inconnus sont impliqués dans la pathogenèse de la maladie. Du à la complexité de la maladie, leur identification demeure difficile. Des mutations de ces gènes seraient impliquées dans des réactions auto-immunes dues à une réponse inapproprié du système immunitaire vis-à-vis de certains stimuli. Récemment un nouveau gène de susceptibilité IDDM18, localisé près du gène de IL-2 a été caractérisé. Une simple substitution de nucléotides dans la région non codante 3’UTR aurait une répercussion sur la production de IL-12 (Morahan et al., 2001).
Un rôle important reviendrait au système immunitaire intestinal dans le déclenchement de l’auto-immunité anti-cellules b du pancréas du diabète de type I (Vaarala, 1999 ; 2002).
Les raisons en sont les suivantes :
Le régime alimentaire modifie l’incidence du diabète et le phénotype des cellules T infiltrant les îlots de Langerhans dans les modèles animaux du diabète de type I humain.
Les cellules T infiltrant les îlots de Langerhans aussi bien chez des sujets souffrant de diabète de type I que dans des modèles expérimentaux de diabète auto-immun sont d’origine intestinale puisqu’elles présentent le récepteur b7-intégrine (gut associated homing receptor).
Les lymphocytes mésentériques de souris non-obèses diabétiques (NOD) sont susceptibles de transférer le diabète à des receveurs sains. Les souris NOD développent spontanément un diabète insulinodépendant et servent de modèle pour le diabète de type I humain.
L’administration d’autoantigènes par voie orale influence le développement de la maladie dans les modèles animaux.
Rôle du régime alimentaire
L’exposition aux protéines du lait chez le nourrisson âgé de moins de trois mois pourrait augmenter le risque de développer un diabète de type I par différents mécanismes :
Une immunisation primaire contre des auto-antigènes des cellules b est observée si l’intestin est exposé à des formulations de lait de vache contenant de l’insuline bovine immunogène. Les anticorps ainsi que les cellules T induites montrent une réaction croisée avec l’insuline humaine. L’activité des anticorps anti-insuline bovine augmente au cours du temps chez les enfants à risque génétique qui développent une auto-immunité anti-cellules b. Ce phénomène n’est pas observé chez des sujets témoins auto-anticorps négatifs. Le système immunitaire intestinal joue un rôle clef dans le contrôle de l’immunité anti-insuline induite par l’insuline présente dans l’alimentation. Une perturbation de l’intégrité intestinale tant au niveau de la perméabilité que de la réponse immune peut conduire à la rupture de cet équilibre.
Un autre effet d’une consommation à un âge précoce de lait de vache serait l’induction d’une réponse spécifique anti-b-caséine montrant une réaction croisée avec les cellules b du pancréas (Cavallo et al., 1996).
L’effet délétère du lait de vache peut aussi être du à une déstabilisation de la tolérance orale par des peptides biologiquement actifs (Wasmuth and Kolb, 2000). D’autres antigènes alimentaires peuvent être impliqués ä côté des protéines du lait, (p. ex l’ovalbumine) dans le développement du diabète. Parmi les facteurs diététiques pouvant jouer un rôle sont à mentionner une déficience en vitamine D et l’exposition à des toxines, telles que les nitrosamines (Akerblom et al., 2002).
Mécanisme de la réaction auto-immune
Les macrophages ou cellules dendritiques sont les premières cellules à infiltrer les îlots de Langerhans et semblent être impliqués à un stade précoce dans la pathogenèse du diabète de type I car leur inactivation résulte dans une prévention quasi-complète du diabète dans des souris NOD (Yoon et al., 1998). La présentation des auto-antigènes des cellules b par les macrophages ou cellules dendritiques aux cellules CD4+ en association avec les molécules MHC II est considérée comme l’étape initiale dans le développement du diabète auto-immun. Les macrophages activés sécrètent IL-12 qui stimule les cellules CD4+ de type TH1. Les cellules CD4+ sécrètent de l’IFN g et l’IL-2. IFN g active les macrophages quiescents, qui à leur tour libèrent IL1b, TNFa et des radicaux libres toxiques pour les cellules b. IL-2 et d’autres cytokines induisent la migration de lymphocytes T CD8+ périphériques vers les foyers inflammatoires au niveau des îlots de Langerhans. Les cellules CD8+ spécifiques des auto-antigènes des cellules b se différencient en lymphocytes cytotoxiques par reconnaissance des ces auto-antigènes liés aux molécules MHC I en présence de cellules CD4+. Les cellules cytotoxiques provoquent une destruction cellulaire par libération de perforine et granzyme et une apoptose médiée par Fas (CD95).
TNFa joue à l’instar des autres pathologies liées à une intolérance alimentaire un rôle majeur dans la pathogenèse du diabète de type I. TNFa est directement impliqué dans la destruction des cellules b et des effets inflammatoires profonds en agissant directement sur les APC et les lymphocytes T autoréactifs. (Christen et al., 2001). L’effet des cytokines est cependant variable. Une cytokine donnée peut retarder ou accélérer le développement du diabète, en fonction de la dose, de la fréquence et de l’âge et de la nature du modèle animal étudié (Rabinovitch, 1998). Ainsi TNFa accélère la progression de la maladie à un stade précoce, aux stades avancés, l’induction de l’expression de TNFa abroge le processus auto-immun par une réduction de l’activité lytique des cellules CD8+ (Christen et al., 2001). La qualité de la réaction immune contre les cellules b est donc à côté de la spécificité de la reconnaissance de l’antigène un élément déterminant de la destruction de ces cellules.
Tolérance orale
La régulation de la réponse immune intestinale joue un rôle primordial dans la pathogenèse puisque de nombreuses observations indiquent que celle-ci est perturbée dans le diabète de type 1 (Akerblom et al., 2002).
La tolérance orale est dépendante de l’homéostase immunologique et d’une maturation normale de l’intestin. Ces deux éléments sont influencés par des facteurs de croissance et les cytokines du lait maternel, une colonisation par une flore bactérienne physiologique, des infections et le régime alimentaire (Wasmuth and Kolb, 2000). Des infections à rotavirus ou entérovirus sont observées avant le déclenchement du diabète et le développement d’une auto-immunité anti-cellules b (Couper, 2001). A côté de leur action néfaste sur la perméabilité intestinale, les infections à Entérovirus peuvent accélérer le déclenchement du diabète en catalysant le développement d’une auto-immunité liée aux cellules T
(Serreze et al., 2000).
Ainsi une augmentation de la perméabilité intestinale peut abolir la tolérance orale et induire une réponse immune exagérée vis-à-vis d’autoantigènes ou d’antigènes alimentaires pouvant présenter des réactions croisées avec des constituants cellulaires (Vahasalo et al., 1996). Des concentrations élevées en anticorps IgG et IgA contre les protéines du lait (albumine bovine, beta-lactoglobuline) et l’ovalbumine sont observées chez des enfants et adolescents souffrant de diabète de type I par rapport à des sujets sains (Kohno et al., 2002; Savilathi et al., 1993).
L’administration par voie orale d’immunostimulants bactériens à des rats BB qui comme les souris NOD développent spontanément un diabète insulinodépendant réduit la réponse TH1 du système immunitaire intestinale et joue par conséquent un rôle bénéfique sur la tolérance orale (Bellmann et al., 1997).
En conclusion, l’intolérance alimentaire joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du diabète de type I. C’est pourquoi plusieurs indications pour le dosage des IgG spécifiques anti-antigènes alimentaires seraient bénéfiques d’un point de vue préventif ou thérapeutique (pronostique) pour les patients confrontés à cette pathologie
But préventif :
Sujets à risque : fratrie et descendants directs de sujets atteints de diabète de type I afin de rétablir la perméabilité intestinale et tolérance orale. A l’heure actuelle il n’existe pas de test génétique permettant une évaluation précise du risque à développer un diabète de type I vu le nombre important de gènes impliqués.
But thérapeutique :
Patients ayant un diabète de type I récent : Réduction de la réaction immunologique qui est à la base de la destruction des cellules b avec comme but de prolonger l’intervalle de temps sans insulinothérapie et de réduire les doses d’insuline à moyen et à long terme et le risque du développement d’une résistance à l’insuline.
Chez les sujets avec un diabète ancien :
Elimination de l’alimentation des aliments responsables de l’intolérance orale avec comme effet une réduction de la réponse inflammatoire et des effets liés sur le métabolisme glucidique avec comme conséquence une réduction du dosage de l’insuline et de la résistance à l’insuline
