L’obésité
L’obésité (body mass index (BMI) >30 kg/m2) représente le désordre métabolique complexe le plus fréquent dans les pays industrialisés et sa prévalence ne cesse de croître. La résistance à l’insuline est intimement associée à l’obésité et prédispose les sujets adipeux à un certain nombre de complications comprenant l’hypertension, des hyperlipidémies, des maladies cardiovasculaires et le diabète de type 2 (Reaven, 1988). Il existe une étroite corrélation entre le degré d’obésité et la résistance à l’insuline chez les sujets atteints de diabète et les non-diabétiques. Le risque d’un diabète de type 2 est multiplié par 11 en cas d’accroissement du BMI de 20 à 30 kg/m2 (Carey et al., 1997).
Comme l’obésité représente une expansion de la masse de tissu adipeux, une explication pour la résistance à l’insuline liée à l’excès de poids est la production de facteurs par le tissu adipeux et l’action systémique de ces mêmes facteurs qui rendent certains sujets plus résistants à l’insuline que d’autres. Les cytokines, TNFa, IL-6 et IL-1, jouent un rôle régulateur majeur du métabolisme du tissu adipeux. Leur synthèse accrue suite à une réaction inflammatoire constitue un élément essentiel dans l’obésité et les troubles métaboliques associés.
Parmi les nombreux produits de sécrétion des adipocytes, TNFa joue un rôle important dans le métabolisme glucidique et lipidique. TNFa est considéré comme un « adipostat » qui protège les cellules adipeuses contre une surcharge lipidique (Kern et al., 1995). Ainsi TNFa produit localement par le tissu adipeux serait un régulateur de la taille des adipocytes. Une surproduction chez les sujets obèses pourrait limiter la taille des adipocytes par une combinaison de plusieurs voies cataboliques. La production accrue TNFa est proportionnelle à la masse adipeuse (BMI) et à l’hyperinsulinémie (Bullo et al., 2002). Cette cytokine est incriminée comme facteur causal dans l’adiposité associée à la résistance à l’insuline et dans la pathogenèse du diabète de type 2. Les effets métaboliques de TNFa seraient dus à plusieurs mécanismes comprenant (Hotamisligil, 2000 ; Moller, 2000):
Réduction de l’activité des gènes requis pour une activité normale de l’insuline (Hotamisligil et al., 1995 ; 1993 ; Kern et al., 1995)
Action indirecte par stimulation de la production des hormones de stress (Grimble, 2002)
Action directe sur la voie de signalisation de l’insuline. Une réduction de la phosphorylation de la tyrosine du récepteur de l’insuline dans le tissu musculaire et adipeux via une stimulation du récepteur TNF p55 (TNFR et de la sphingomyélinase est observée chez le diabète de type 2 (Hotamisligil, 1999 ; Kanety et al., 1995). Au niveau moléculaire TNFa induit une phosphorylation de la sérine des substrats du récepteur de l’insuline IRS-1 via une induction de SOCS-3. Cette forme modifiée d’IRS-1 exerce une action inhibitrice (Hotamisligil and al., 1996). TNFa interfère également avec le transport par une diminution de la synthèse des transporteurs GLUT-4 (Halle et al., 1998 ; Stephens et al., 1997). Ces effets impliquent la production de H2O2 (Hansen et al., 1999). Ainsi le stress oxydatif lié à une production accrue de TNFa interviendrait dans l’induction de la résistance à l’insuline à un stade précoce de la maladie. Par ailleurs, il reviendraitun rôle majeur au stress oxydatif dans le développement des complications liées au diabète (Wierusz-Wysocka et al., 1995).
Inhibition de la lipoprotéine lipase (LPL) et stimulation de la lipolyse hépatique avec taux élevés d’acides gras libres (Patton et al., 1986).
effets « trophiques » comprenant une dé-différentiation impliquant une régulation négative du « peroxisome proliferator activated receptor g » (PPAR-g), un important récepteur nucléaire pour la sensibilité à l’insuline et une régulation du volume cellulaire et induction de l’apoptose (Coppack, 2001). L’activité PPAR-g est également modulée par l’insuline, la leptine, les lipides et des facteurs de croissance (Mueller-Wieland et al., 2001). Une réduction de l’activité de facteurs de transcription comme les PPAR jouerait un rôle important dans la pathogenèse des maladies cardiovasculaires. Les PPAR modulent le recrutement des leucocytes au niveau de l’endothélium, contrôlent la réponse inflammatoire, l’homéostasie lipidique des monocytes/macrophages et règlent la production de cytokines inflammatoires par les cellules musculaires lisses. Des études cliniques ont montré une activité anti-athérosclérotique de PPAR a et g in vivo (Duval et al., 2002).
Accroissement du taux adipocytaire des inhibiteurs de type 1 de l’activateur du plasminogène. (PAI-1). L’incidence accrue de maladies cardiovasculaires chez les sujets obèses est liée à des taux plasmatiques élevés de facteurs hémostatiques comme le fibrinogène, facteur VII et l’inhibiteur I de PAI-1. Des concentrations exagérées en PAI-1 interfèrent avec la clearance de la fibrine et facilitent ainsi la génération de thromboses incluant l’infarctus du myocarde (Samad et al., 1999).
TNFa induit des taux plasmatiques élevés d’insuline et accroît l’expression de TGFb dans le tissu adipeux. L’insuline et TGFb induisent une augmentation de l’activité de PAI-1 plasmatique et au niveau du tissu adipeux (Samad et al., 1998). TGFb possède une activité biologique très étendue et serait impliqué dans l’athérosclérose (Wang et al.,1997) et la fibrose rénale (Border, 1994) qui sont deux complications fréquentes de l’obésité.
TNFa présente une activité cytotoxique pour l’endothélium vasculaire et les tissus cartilagineux osseux et musculaire (Cavaillon, 1995).
A côté de TNF, d’autres facteurs sont impliqués dans la résistance à l’insuline ou interfèrent avec le métabolisme lipidique:
IL-6
IL-6 est sécrétée par les adipocytes et la synthèse de cette cytokine est augmentée chez le sujet obèse. IL-6 est impliquée dans la résistance à l’insuline (Kern et al., 2001). IL-6 inhibe, comme TNFa, l’expression de la lipoprotéine lipase (Crichton et al., 1996) mais ne stimule pas, contrairement à TNFa la lipolyse (Feingold et al., 1992).
Angiotensine II
L’angiotensine II interfère avec la cascade intracellulaire de signalisation de l’insuline de façon analogique à TNFa par une stimulation de la phosphorylation de la tyrosine des substrats du récepteur de l’insuline IRS-1 et IRS-2 avec ce qui conduit à une liaison des IRS à la phosphatidyliinositol 3-kinase (PI3K) (Folli et al., 1999). L’angiotensine II pourrait contribuer à la résistance à l’insuline chez des sujets hypertendus présentant une activité accrue du système rénine-angiotensine. TNFa pourrait intervenir indirectement dans l’hypertension, puisque cette cytokine stimulerait l’expression d’angiotensine au niveau du foie (Brasier et al., 1996).
Leptine
Les adipocytes sécrètent la leptine qui est une hormone avec une structure secondaire de cytokine exerçant une activité pro-inflammatoire et dont les concentrations sont liées à la masse adipeuse. Les récepteurs pour la leptine sont des protéines transmembranaires similaires à celles des récepteurs pour IL-6 (Girard, 1997). La leptine constitue un élément clef dans la régulation à long terme de l’ingestion alimentaire et homéostasie du poids corporel. La leptine agit au niveau du système nerveux central via un récepteur spécifique et la médiation de différents neuropeptides. Un récepteur pour la leptine au niveau du plexus choroïde est responsable pour le transport à travers la barrière hémato-méningée. L’interaction de la leptine avec le récepteur hypothalamique diminue la production neuromédiateurs orexigènes (c. à. d. qui stimulent l’ingestion alimentaire) tels que NPY (neuropeptide Y), MCH (melanin-concentrating hormone), orexines et AGRP (Agouti-related peptide) et augmente l’expression de neuropeptides anorexigènes, comprenant l’aMSH (a melanocyte stimulating hormone) qui agit sur MC4R (Melanocortin-4 receptor) et CART (cocaine and amphetamine-regulated transcript) et CRH (corticotropin releasing hormone) (Jequier, 2002). Des taux élevés de leptine diminuent la sensation de faim, réduisent le poids corporel, augmentent la dépense énergétique de l’organisme, accroissent l’activité du système nerveux sympathique au niveau des reins, glandes surrénales et tissu adipeux et la thermogenèse au niveau thalamique. La leptine exercerait également des effets spécifiques sur le système gastro-intestinal (Attele et al., 2002) ce qui suggère que l’ingestion d’aliments et l’homéostasie énergétique sont réglés par des signaux centraux et périphériques. La leptine exerce également une multitude d’effets sur les systèmes endocrinien, cardiovasculaire, nerveux autonome et les reins (Haynes et al., 1998). La leptine est comme le TNFa impliqué dans la résistance à l’insuline, le mécanisme de cette interaction n’est cependant pas connu.
TNFa est impliqué au niveau des tissus musculaires et adipeux dans la résistance à l’insuline. Des rats obèses de la souche Sprague-Dawley (S-D) qui développent rapidement au cours de leur vie une résistance l’insuline par une diminution du transport musculaire du glucose montrent concentrations musculaires accrues de TNFa. L’administration d’IgG anti-TNFa aux rats S-D diminue la résistance à l’insuline et entraîne une diminution du taux musculaire de TNFa (Borst and Bagby, 2002). Le même effet à pu être observé au niveau du tissu adipeux rats obèses fa/fa (Hotamisligil et al., 1993). Chez l’Homme, des taux tissulaires élevés de TNFa dans les adipocytes et muscles avec une libération accrue dans la circulation sanguine sont observés en cas d’obésité (Hotamisligil et al., 1995 ; Kern et al., 1995 ; Nilsson et al., 1998). Ces taux plasmatiques en TNFa sont relativement faibles et la question si cette TNFa circulante exerce une action biologique systémique ou dans d’autres organes demeure actuellement sans réponse. TNFa serait lié à un récepteur soluble qui inhibe son activité biologique (Engelberts et al., 1991), les effets systémiques de TNFa produit par le tissu adipeux et musculaire seraient donc limités. Cependant, la fraction de TNFa circulante observée chez les sujets présentant une résistance à l’insuline pourrait refléter une activation inflammatoire (Nilsson et al., 1998) et les taux plasmatiques pourraientaugmenter à des stades avancés de la maladie suite à d’autres altérations métaboliques (Zinman et al., 1999).
Malgré les concentrations élevées en leptine proportionnelles à la masse adipeuse présentes chez les sujets obèses, les réponses attendues (diminution de la sensation de faim et augmentation de la dépense énergétique ne sont pas observés. Ces sujets présentent donc une résistance à la leptine endogène. Cette résistance est également mise en évidence par l’absence d’effet sur l’excès pondéral par l’administration de leptine lors d’essais thérapeutiques. Les mécanismes qui interviennent dans la résistance à la leptine sont multiples agissant au niveau central et en périphérie et comprennent :
Diminution du transport de la leptine par la barrière hémato-encéphalique
Inhibition des voies de signalisation de la leptine des neurones hypothalamiques (Jecquier, 2002).
Expression et sécrétion accrue de l’antagoniste du récepteur pour IL-1 (IL-1Ra) liée à l’obésité. IL-1Ra contrecarre l’action de la leptine au niveau hypothalamique (Meier et al., 2002).
Expression accrue de la protéine tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) qui exerce une régulation négative sur les voies de signalisation de la leptine (Cheng et al., 2002). Les PTP sont nécessaires pour la déphosphorylation du récepteur de l’insuline et ses substrats cellulaires initiaux. L’expression exagérée de PTP1B avec une activité catalytique altérée chez les sujets obèses intervient également dans la résistance à l’insuline (Cheung et al., 1999).
L’expression de la leptine peut également être est inhibée partiellement chez les sujets obèses par :
les catécholamines via les récepteurs b-adrénergiques et l’AMPc
les acides gras à longue chaîne via PPAR (Girard, 1997).
TNFa et IL-1b (Bruun et al., 2002)
Acides gras
Les acides gras libres génèrent une résistance périphérique à l’insuline proportionnellement à leur taux sérique (Boden et al., 1994) avec une accumulation de lipides dans le tissu musculaire. Cette interaction serait due à l’accumulation de chaînes longues d’acyl CoA qui altèrent l’action de l’insuline par une activation chronique des isoformes de la protéine kinase C (Kraegen et al., 2001).
Une élévation prolongée du taux des acides gras libres induit également un déficit des cellules b (« lipotoxicité ») similaire à celui observé dans le diabète de type 2 (Mason et al., 1999) qui serait du à une apoptose via une formation de novo de céramides et une production accrue d’oxyde nitrique (Shimabukuro et al., 1998).
Intolérance alimentaire et obésité
L’inflammation chronique via l’action de TNFa, IL-6, leptine, angiotensine II génère une résistance à l’insuline et des troubles du métabolisme lipidique prédisposant aux complications associées à l’excès de poids. En effet la plupart des sujets obèses présentent des taux élevés de marqueurs de l’inflammation qui sont en étroite corrélation avec le degré d’obésité et avec le degré de résistance à l’insuline (Invitti, 2002). Ce phénomène est également observé chez des enfants obèses exempts de toute autre pathologie. Les différents médiateurs impliqués dans les troubles métaboliques liés à l’obésité se stimulent mutuellement, créant ainsi un cercle vicieux. Il est donc primordial de contrecarrer l’activation chronique du système immunitaire pour rétablir une activité métabolique normale.
Comme une partie importante des inflammations chroniques est d’origine alimentaire, un régime d’exclusion basé sur le dosage des anticorps IgG anti-antigènes alimentaires permet de couper court le cercle vicieux des effets d’une activation chronique et à répétition du système immunitaire.
Indications pour dosage des IgG anti-antigènes alimentaires
Chez le sujet obèse : prévention des complications liées à l’obésité (résistance à l’insuline, hypertension artérielle et maladies cardiovasculaires). Puisque la réaction inflammatoire chronique provoque une accumulation de lipides au niveau des tissus adipeux et musculaires, l’éviction des aliments incriminés permettrait une perte pondérale sans nécessairement recourir à un régime hypocalorique. Au moins une partie de l’excès de poids est à mettre en relation avec une balance énergétique perturbée suite à une réponse immunitaire non adéquate.
Les résultats préliminaires après un suivi de trois mois chez les patients qui ont montré une adhérence au régime alimentaire basé sur le profil des intolérances alimentaires sont très encourageants, puisqu’une perte moyenne de 8 kg à été recensée chez plus de 90 % des individus.
